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曹操在擊潰劉備后，乘勢想一舉鯨吞江東，孫權、劉備兩家在魯肅和諸葛亮等人的努力下，組成聯盟，孫權命都督周瑜率軍三萬，與劉備的兩萬人馬組成聯軍抵抗曹操。
曹操自江陵東下，至赤壁（今湖北武昌縣西赤磯山）與孫、劉聯軍接戰不利，暫駐軍于烏林（今湖北洪湖縣東北，長江北岸鄔林磯），與對方隔江對峙。
周瑜用詐降之計，命大將黃蓋率小戰船十艘，上裝柴草，灌以膏油，船頭釘上大釘，假稱投降，向北岸而進，至離曹營二里之處時，各船一齊點火，然后借助風勢，直向曹軍沖去，曹軍大敗，舟船被燒。
曹操率軍從華容道（今湖北監利西北）陸路撤回江陵。撤軍北還。
赤壁戰敗后，曹操采取一些措施，穩定內部。
建安十五年春，曹操下《求賢令》，說：“今天下尚未定，此特求賢之急時也…二三子其佐我明揚仄陋，唯才是舉，吾得而用之。”
曹操提出不拘品行、唯才是舉的用人方針，目的是盡量把人才收羅到自己身邊。
公元211年（建安十六年），曹操開始對關中用兵。三月，曹操遣司隸校尉鐘繇率大將夏侯淵以討伐漢中（治南鄭，今陜西漢中東）張魯為名進兵關中。
關中馬超、韓遂、楊秋等十部心生疑懼，一時俱反。
曹操立即派大將曹仁進攻關中，馬超等人屯據潼關。
七月，曹操率大軍親征關中，大敗關中聯軍，馬超等因之欲割地求和，曹操不允。
九月，馬、韓等再次請求割地，并送任子以求和，曹操采納賈詡的建議，偽許之，并再次大敗韓、馬軍。
韓遂、馬超敗走涼州，楊秋則逃回安定，曹軍陣斬成宜和李堪等叛將，關中自此平定。
十月，曹操進軍安定，楊秋投降。
曹操率軍撤回，命夏侯淵督眾將繼續西征，在兩年內，逐馬超、破韓遂、滅宋建、橫掃羌、氐，虎步關右，涼州地區基本平定。
公元213年（建安十八年），曹操起兵號稱四十萬，親自南征孫權。
次年正月，曹軍進至濡須口（今安徽巢縣東南），攻破孫權設在江北的營寨，生擒其將公孫陽。
孫權親率軍七萬，前至濡須口抵御曹軍。二軍相持月余，各無所獲。
曹操見孫權軍容嚴整，自己難以取勝，遂撤軍北還。
同年五月，復《禹貢》九州。漢獻帝冊封曹操為魏公，加九錫、建魏國，定國都于鄴城。
魏國擁有冀州十郡之地，置丞相、太尉、大將軍等百官。獻帝還準許其“參拜不名、劍履上殿”，如漢丞相蕭何故事。
公元216年（建安二十一年）夏四月，漢獻帝冊封曹操為魏王，邑三萬戶，位在諸侯王上，奏事不稱臣，受詔不拜，以天子旒冕、車服、旌旗、禮樂郊祀天地，出入得稱警蹕，宗廟、祖、臘皆如漢制，國都鄴城。
王子皆為列侯。他名義上還為漢臣，實際上已是皇帝。
七月，南匈奴單于呼廚泉來朝賀，被扣留在鄴城，曹操借機將南匈奴分為五部，選漢人為司馬加以監督。
冬十月，漢獻帝又賜予曹操王冕十有二旒，乘金根車，駕六馬，設五時副車，曹操以五官中郎將曹丕為魏太子。
公元215年（建安二十年）三月，曹操見劉備已取得益州，而漢中是益州門戶，“若無漢中，則無蜀矣”，劉備必然要攻取漢中。
于是曹操搶先一步，率十萬大軍親征漢中張魯。
五月，攻克河池，斬氐王竇茂。七月，曹操大軍進至陽平關（今陜西勉縣西北）。
張魯聽說陽平關失守、逃往巴中。曹操進軍南鄭，盡得張魯府庫珍寶。十一月，張魯出降曹操，漢中遂為曹操所有。
公元217年（建安二十二年）春，曹操再次南征，率軍猛攻濡須口，擊敗孫權，孫權派都尉徐詳求降，曹操同意，并允諾重新結為姻親。
曹操主力退出漢中后，劉備向漢中發動進攻。
公元218年（建安二十三年），劉備親率大軍進至陽平關，夏侯淵等人與劉備夾關對峙，曹軍多次擊退劉備軍猛烈攻勢。
七月，曹操親率大軍趕往關中，坐鎮長安，以便隨時指揮漢中戰局。
同時，邊塞硝煙再起，曹操命曹彰、田豫北征，大破烏桓鮮卑聯軍。
公元219年（建安二十四年）正月，劉備自陽平關南渡沔水（今漢水），依山而進，駐軍于定軍山（今陜西勉縣東南），夏侯淵出兵與劉備爭奪地勢，被黃忠斬殺，曹軍大敗。
之后，曹操親率大軍來奪漢中，但是劉備堅壁不出，曹軍與劉備軍相距數月，無利，遂放棄漢中。
公元219年（建安二十四年）七月，曹操剛剛從漢中撤出，劉備大將關羽就從荊州向他的東南防線襄、樊一帶發動了進攻。
曹操聞知，立刻派大將于禁率兵往救樊城。
八月，關羽乘洪水泛濫之機，擒于禁，斬龐德，乘勢進軍，將樊城圍住。
時樊城曹軍只有數千人，城被水淹，水面離城樓僅有數尺，曹仁率軍死守。
曹操又派徐晃領兵去救樊城。十月，曹操從關中趕到洛陽，親自指揮救援樊城。
孫權因關羽處其上游，不愿意讓關羽勢力發展，且他早有攻取荊州之心，于是聯結曹操，準備以大將呂蒙偷襲荊州要地江陵。
曹操接到書信后，將這一消息通知曹仁，命他繼續堅守，自己進至摩陂（今河南郟縣東南），臨近指揮，又派兵十二營增援徐晃，命他反擊關羽。
經過惡戰，關羽大敗而走。不久，呂蒙偷襲江陵得手。
關羽撤往益州，路上被孫權軍擒殺，孫權將關羽的首級送到許昌，曹操以諸侯之禮安葬。襄樊戰役結束。
曹操在孫權擒殺關羽、取得荊州后，表孫權為驃騎將軍、荊州牧。
孫權遣使入貢，向曹操稱臣，并勸曹操取代漢朝自稱大魏皇帝。
曹操將孫權來書遍示內外群臣，說：“是兒欲踞吾著爐火上耶！”曹操手下群臣乘機向曹操勸進。
曹操自己還不想廢獻帝自立，他說：“若天命在吾，吾為周文王矣。”
公元220年（建安二十五年）正月，曹操還軍洛陽。當月，病逝在洛陽，終年六十六歲，謚曰武王。
他臨死前留下《遺令》。根據曹操的遺囑，他于二月廿一丁卯日（4月11日）被安葬于鄴城西郊的高陵。
這年十月，魏王曹丕取代漢朝，自立為皇帝，國號魏，追尊曹操為武皇帝，廟號太祖。
曹操在北方屯田，興修水利，解決了軍糧缺乏的問題，對農業生產恢復有一定作用。
用人唯才，打破世族門第觀念，羅致地主階級中下層人物，抑制豪強，加強集權。
所統治的地區社會經濟得到恢復和發展。
精于兵法，著《孫子略解》、《兵書接要》《孟德新書》等書。
善詩歌，《蒿里行》、《觀滄海》、《龜雖壽》等抒發自己的政治抱負，并反映漢末人民苦難生活，氣魄雄偉，慷慨悲涼，他在政治上的功績亦是不凡的。
曹操統一北方的積極作用。前已敘及，東漢王朝后期，由于政治黑暗，社會生產遭到嚴重破壞，人民無法生活，終于爆發了轟轟烈烈的黃巾大起義。
但在當時的歷史條件下，農民起義不可能取得最終的勝利，繼之而來的是東漢王朝的解體和軍閥混戰。
在混戰中，不僅董卓、李傕等涼州軍閥到處屠殺人民、搶劫財物，就是打著勤王旗號的東方將領也“縱兵鈔掠”。
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